司马懿攻破新城，孟达被斩。蜀相诸葛亮第一次北伐，曹睿派曹真、张郃等人拒敌，并亲往长安压阵。不久，马谡被张郃大破于街亭，蜀军撤退。十二月，诸葛亮第二次北伐，兵出陈仓，魏将郝昭防御成功。
【230年】 曹睿诏曹真、司马懿等出兵伐蜀，因大雨无功而反。
【231年】 诸葛亮第四次北伐，兵出祁山。曹真病死，司马懿代替其拒敌，防守成功。
【234年】 诸葛亮第五次北伐，司马懿前去防守。不久，诸葛亮病逝，蜀军退。
【235年】 曹睿开始大修宫殿，治洛阳宫，起昭阳、太极殿，筑总章观，消耗大量人力，影响了农业。大臣杨阜、高堂隆等人数次进谏，曹睿不听。
【237年】 辽东公孙渊反，自称燕王。
【238年】
司马懿出兵征讨辽东，获胜。同年年底，曹睿病危，立燕王曹宇为大将军，欲属以后事，曹宇推辞，于是曹睿听中书刘放、孙资之言改立曹爽为大将军，同司马懿共同辅政。
【239年】 曹睿病逝。
历史评价：
陈寿：明帝沉毅断识，任心而行，盖有君人之至概焉。于时百姓雕弊，四海分崩，