《四书》《五经》，贯穿其义理。
洪武二十年（1387年），解缙参加江西乡试，名列榜首，成为名动一方的解元，时年十八岁。洪武二十一年（1388年），与兄解纶、妹夫黄金华同登进士第，授庶吉士，读中秘书。同年，官至翰林学士。明太祖朱元璋非常器重他，命其常随身边。
然解缙成名既早，才气又高，难免恃才傲物，直言不讳，为人所忌，屡遭谗言。朱元璋认为解缙年轻气盛，缺乏涵养，必须闭门思过，修身养性，否则会成为众臣围攻的对象，于是命解父将解缙领回，又告道：“大器晚成，若以尔子归，益令进，后十年来，大用未晚也。”
解缙灰溜溜地回到家乡，闭门读书八年。朱元璋去世后，解缙入京吊丧，又遭大臣攻击，被新即位的建文帝朱允炆贬为河州[55]卫吏。直到建文帝四年（1402年），因礼部侍郎董伦求情，解缙才被召回京师，复职任翰林待诏。
明成祖朱棣登基后，一眼相中了解缙[56]，随即建立内阁，命解缙与黄淮、杨士奇、胡广、金幼孜、杨荣等入阁参预机务，明朝内阁制度由此开始。不久，解缙升为翰林学士兼右春坊大学士，为内阁首辅，又总裁《太祖实录》《列女传》，主编《永乐大典》，可谓备受皇帝信任。但