武陵人，出生于书香门第，祖父杨时芳为武陵名士。父亲杨鹤为万历三十二年进士，而杨嗣昌只比他父亲晚六年也中进士，处于明末乱世，杨嗣昌父子俩皆以督兵闻名。
杨嗣昌的父亲官至兵部右侍郎，总督陕西三边军务。杨嗣昌步入仕途后，历任杭州府教授、南京国子监博士、户部郎中等官。天启三年受阉党排挤，称病辞职归里。崇祯元年，起为河南副使，加右参政。后升任右佥都御史，巡抚永平、山海关诸处，以知兵闻名朝野。
崇祯七年，授兵部右侍郎兼右佥都御史，总督宣府、大同、山西军务。旋以其父母相继去世而回家丁忧。崇祯十年，农民起义席卷中原，他受命为兵部尚书，主持镇压流贼叛乱，制定“四正六隅十面网”的围剿计划。
在崇祯四的时候，杨嗣昌的父亲杨鹤因为招抚流贼失败而被降罪逮捕，杨嗣昌三疏请代，得减死。
杨嗣昌富有辩才、工于笔札、才思阔达，每与崇祯皇帝召对，总能以他的思辩健谈打动崇祯皇帝，每次召对都超过规定时间，使得崇祯皇帝对他有了相见恨晚的感觉，继而引为肱股之臣！感叹：“恨用卿晚！”
可以说杨嗣昌虽然在崇祯十一年才入阁，可在朝中却是极得崇祯信任。这种信任甚至有些