时期，由于这位皇帝平生喜好仙术道教，一心想求得长生不老。在其案头，总放有几册《永乐大典》，以备参考之需。嘉靖三十六年宫中失火，嘉靖立即命左右登文楼抢运《永乐大典》，一夜中竟下谕三四次，焦急失态之状，足见《永乐大典》在他心中之重。
虽然最后抢救下来了，但嘉靖为防不测，特颁旨将《永乐大典》重录了一套副本。四年后，《永乐大典》有了副本。正本存放文渊阁，副本藏在皇史。可是却从此时起，《永乐大典》正本的去处就音讯渺然。
有人认为它毁于清代乾清宫大火，但这个说法却站不住脚，因为乾隆年间编辑《四库全书》时，因为要从《永乐大典》裒辑佚书，曾经在宫里宫外都查找过《永乐大典》。如果正本还藏在皇宫，肯定不可能要去宫外查找。
另外还有说法说是被李自成烧掉的，李自成即位称帝之后便匆匆撤离京城。他将怒火发泄在京城这些几百年的宫殿和城楼上，下令放火焚烧。在这样一个人人自危的乱世，已经没有人会去顾及一部书的存在和命运。
但这同样也没有依据，李自成是烧毁了一些书，但并没有记载烧的就是《永乐大典》。而且，连明朝太监都不知道《永乐大典》正本存放在哪里，怎么证明李自成烧的就是《