出身将门，甚得武则天的亲睐，他很快提升为左威卫将军、安东道经略，开始了独当一面的军旅生涯。
薛讷临行向武则天献策，认为：“突厥人猖獗，是以庐陵王李显为借口，只要明确李显的皇储身份，突厥人师出无名，就会不战自退。”
薛讷的这个建议很大胆，当时李氏和武氏争夺太子之位掀起了一波又一波的斗争，女皇为了统治的稳固，也是杀了一批又一批。薛讷他说了，因为说的有理，也正是时候，所以他没被武则天咔嚓掉。
武则天点头称是，她马上册立庐陵王李显为皇太子，同时让李显担任河北道行军大元帅，狄仁杰为副元帅。十万唐军浩浩荡荡，直逼默啜可汗的军队，默啜可汗慑于唐军的气势，加上自己心虚，退回了蒙古大沙漠以北，
临行前，他还坑杀了虏掠而来的男女八九万人，使内地百姓遭到了很大的损失。后突厥默啜可汗一世枭雄，拥兵四十万，又有契丹、奚等民族依附后突厥，狼狈为奸，屡为边患，薛讷担当大任，长期担任幽州都督和安东都护，治军有方，二十年来，保得国泰民安，强敌不敢进犯。
不久李隆基登上大宝，他励精图治，决心建立一支强大的军队，解除周边的军事威胁。开元元年，他讲武新丰，任命薛讷为左军节度。